天然活性物质向来是药物研究的重要对象，迄今天然产物仍在新药研制中占有重要位置。尽管基于靶标结构和作用机制的分子设计实施，并没有降低天然产物途径研制新药的地位，许多重磅药物都源自于天然产物。
动物、植物、微生物和海洋生物产生的次级代谢产物，是物种进化为自身安全和（或）繁衍后代的微量内源性物质，具有较强的生物活性，化学结构也往往复杂而独特，出乎化学家的想象，成为创制新药的良好先导化合物。然而天然活性物质生来并非为人类防治疾病的，直接药用的很少，是因为不能完全满足安全（没有或低脱靶性和*性）、有效（高作用强度和高选择性）、稳定（代谢、化学和物理性状稳定性）和易得（可规模制备和环境友好）等药物属性，因此须对天然产物作结构改造、修饰或简化，满足成药属性。本书以32个不同来源的天然物作先导物研制的上市新药为范例，将演化过程的结构改造作简要解析，以期基于天然化学物质的结构和性质特征与药物化学原理相结合，在“个性化”的结构剪裁和变换中展示药物化学的策略和技巧。
例如抑制胆固醇生物合成的天然药物洛伐他汀含有8个手性碳原子，其实只有两个是必需的，因而后继上市合成的“他汀”只保留两个手性碳。更有趣的是，按照上市的时间排序5个有代表性的他汀，不仅抑制HMG-CoA还原酶的活性逐渐提高，治疗剂量减小，而且与酶结合的热力学特征焓的贡献逐渐加大，提高了结合特异性，例如较早上市的氟伐他汀热力学结合能全部是熵贡献，焓贡献为零；而最后发明的瑞舒伐他汀的焓贡献达到76%。
洛伐他汀
氟伐他汀
瑞舒伐他汀
大环天然物对维持分子构象和功能基的空间取向对活性至关重要，因而像青蒿素、紫杉醇、红霉素、埃博霉素、星孢菌素和万古霉素等的骨架基本保持不变，以增添或变换外周的功能基为优化的主要策略。
图1紫杉醇构效关系示意图
提高天然产物的代谢和化学稳定性也是研究天然药物的重要环节，共轭多烯结构的维A酸变换为稳定的芳香族药物，发明了他米巴罗汀和贝沙罗汀。降血糖作用的根皮苷由氧苷替换为碳苷，成功上市了一批优良的降糖减肥的“列净”类药物。
他米巴罗汀
贝沙罗汀
实现天然产物的全合成促进了新药的研制，由海绵素B到抗癌药艾日布林的上市，成功地完成了结构的蜕变，由简单有机物合成了多手性中心的药物，并实现规模产量。治疗急性冠脉综合征的沃拉帕沙是在全合成喜巴辛基础上创制的，而二者手性碳的构型却完全相反。经典老药四环素类的化学全合成促进了依拉环素的诞生。研究五味子丙素的全合成得到了塞翁失马式的保肝药联苯双酯和双环醇等等。
图2沃拉帕沙研发轨迹
多肽药物的长效化修饰对治疗糖尿病和控制体重有长足的进步，抗体偶联药物（ADC）“复苏”了一批有强力细胞*性的天然产物，ADC平台技术开拓了天然活性物质的应用空间。
图3抗体偶联药物作用过程示意图
本书还对上世纪初/中期的天然物研制的止痛、抗疟、解痉等经典药物作了回顾性的叙述，最令人难忘的是由柳树皮中的水杨苷而发明的阿司匹林，经久不衰，一百多年来仍不可替代；由山羊豆的有效成分演化出的二甲双胍，近70年来仍是治疗2型糖尿病的一线药物。
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作者简介
郭宗儒药物化学家，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所研究员，博士生导师。主要从事药物分子设计、化学合成和新药创制工作，抗炎药艾瑞昔布的主要研制者。撰写有《药物化学总论》《药物分子设计》《药物设计策略》等著作。
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