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医/学/会/议中华医学会第二十次全国消化系病学术会议（CGC）时间：年10月30日
医/学/前/沿01
CGC
陆红教授：幽门螺杆菌的精准治疗，抗生素该如何选择？
来源：医脉通02
成人幽门螺杆菌引起的胃炎中西医协作诊疗专家共识（，北京）发布！来源：中医杂志医/学/会/议
中华医学会第二十次全国消化系病学术会议（CGC）年10月29-31日，中华医学会第二十次全国消化系病学术会议（CGC）在广东省珠海市隆重召开。医/药/前/沿
CGC
陆红教授：幽门螺杆菌的精准治疗，抗生素该如何选择？
为什么幽门螺杆菌（Hp）的根除困难重重？
Hp看似位于体内（胃内），但实则并未进入细胞，只是通过黏附作用存在于黏液层中。因此，感染者在服入药物后，药物无法通过局部作用杀菌（Hp），而是经小肠吸收入血后，通过血循环到达胃上皮细胞，再随着细胞的分泌到达黏液层而起作用。
由于黏液浓度才是杀菌的真正有效浓度，许多药物即使经体外研究证实有效，但由于其无法被分泌至黏液层，也无法杀菌。
此外，即使部分药物能成功被分泌至黏液层，但也有可能在胃酸的作用下迅速失效，或经过胃液的稀释后药物的黏液浓度低于有效浓度。
根除治疗中，除了抗生素，为什么要联用其它药物？
1.抑酸剂
抑酸剂本身无根除Hp的作用，但能通过提高胃内pH值、减少胃液两种机制增加Hp对抗生素的敏感性。这类药物包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂和钾泵抑制剂。
2.铋剂
能通过局部作用减少细菌的附和。
根除治疗中，你真的明白各抗生素的区别吗？
一、β内酰胺类：阿莫西林
（1）作用特点：
阿莫西林的抗菌活性严重依赖于pH。
该药的最低抑菌浓度较低，但是其胃黏膜浓度也低（因此陆红教授认为，高浓度给药的根除效果更佳）；耐药少或者罕见，副作用小。此外，它没有β-内酰胺酶，无需使用阿莫西林克拉维酸钾（引起肝损）。
（2）精准使用：
由于阿莫西林的活性受抑酸剂影响很大，需联用强抑酸剂，以延长胃内pH升高的时间；此外，阿莫西林是呈时间依赖的抗生素，日剂量可多次给予，甚至可以做到tid、qid。
随着pH值的升高（即使用强抑酸剂），阿莫西林的最小抑菌浓度下降
陆红教授引用了日本一项研究，研究发现在克拉霉素-阿莫西林、甲硝唑-阿莫西林的联合治疗下，与bid相比，tid带来的根除率显著上升；但从tid到qid，根除率的变化并不明显。因此，教授认为，从患者的角度出发，tid更易于接受，能提高患者依从性。
纵坐标：根除率；
横坐标：（各个柱状图中）从左至右依次为bid、tid、qid。
纵坐标：根除率；
横坐标：（各个柱状图中）从左至右依次为bid、tid、qid。
大剂量、分次给与阿莫西林、PPI是治疗成功的关键。
二、大环内酯类：克拉霉素
（1）作用特点：
克拉霉素的最低抑菌浓度低，抗菌活性中度依赖于pH。半衰期长，因此，bid就满足治疗需求。该药可产生交叉耐药（若患者对阿奇霉素耐药，则也对克拉霉素耐药）。副作用较大（心悸、神经系统副作用），药物相互作用大（与钙离子拮抗剂、他汀类药物等可产生相互作用），因此用药前须仔细询问患者的病史与用药史。
（2）精准使用：
克拉霉素的耐药有“全”或“无”的特性。患者若已发生AG位点的突变，则克拉霉素的有效性为0，若未发生突变，则机体对此药物敏感，治疗效果佳。耐药率15%-20%是经验性使用的阈值(ITT根除率85%)。
目前，我国的原发耐药率较高，为20-40%，而继发耐药率更是高达90-%，只要使用过一次，再次用药的耐药率近乎%）。药敏检测(培养MIC和分子生物学方法)有效。
三、喹诺酮类：左氧氟沙星/莫西沙星
（1）作用特点：
左氧氟沙星/莫西沙星的最低抑菌浓度也非常低，黏膜弥散能力佳，抗菌活性中等程度依赖于pH，存在抗生素后效应(postantibioticeffect)，指南提及该药的使用频率应为bid，但陆红教授认为0.5qd足够。该药较安全，可用性强。
（2）精准使用：
左氧氟沙星的耐药也呈“全”或“无”，原发耐药也很高，达30%-40%，继发耐药达90-%，药敏检测(培养MIC和分子生物学方法)有效。
四、硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑
（1）作用特点：
此类药物最小抑菌浓度较高，但黏膜（包括消化道黏膜与生殖系统黏膜等）浓度也高。活性不依赖于pH，因此抑酸剂对该药影响较小。耐药率高，但临床意义很小（下文对此有所解释）。副作用大。
（2）精准使用：
尽管此类药物的原发、继发耐药率均较高（原发耐药率达50-80%，继发耐药率%），但我们仍可通过延长疗程、增加剂量来克服耐药性。从药敏检测来看，分子生物学方法无法检测其敏感性，传统的培养方法（培养MIC）有效。若检测结果显示患者对该药物敏感，则用法为0.4bid。若耐药，仍可使用，但需加大剂量、延长疗程。
五、四环素
最小抑菌浓度较高，黏膜浓度也高。活性不依赖于pH，价格低，但是可及性差。耐药率极低，即使诱导突变，也很难出现耐药现象。
六、利福霉素：利福布丁
年10月，该药被美国FDA批准为抗Hp治疗的三线用药（与阿莫西林联用），特点为原发性耐药性极低，但继发性耐药高达%，有血液*性。最低抑菌浓度低，胃黏膜浓度高，活性不依赖于pH。
七、呋喃唑酮
最低抑菌浓度相对高，且黏膜弥散能力低，需大剂量给药。副作用多，包括药物热、皮疹和末梢神经炎等，仅用于顽固性Hp的治疗。
小结
全球范围内，Hp的耐药率呈进行性增高趋势。其中，我国是克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星高耐药地区，双重耐药率也很高。
如何做到精准治疗？狭义上的精准治疗即根据药敏试验结果而进行的治疗，而陆红教授认为，广义上的精准治疗包括了经病史询问后的经验性治疗。
在第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（以下简称“共识”）推荐的治疗方案里，1、2、6方案均囊括了耐药率较高的抗生素，但是，增加铋剂就能提升30%-40%的根除率。这种方案在国外被称为三联疗法加铋剂，在国际上也获得了一定认可。
而3、5、7方案是我国特色方案，含有在我国耐药性较低的呋喃唑酮、四环素，因此，这些方案根除率较高。
医/学/资/讯
成人幽门螺杆菌引起的胃炎中西医协作诊疗专家共识（，北京）发布！中医杂志
由中国中医药研究促进会消化整合医学分会组建共识制定专家组，参照国内外发表的相关指南和共识，就Hp引起的胃炎临床问题进行遴选及确定，针对中西协作诊治中的关键问题初步形成条文，内容涉及辨证分型、治疗方案、调摄及随访、疗效评定标准等，并于年3月形成本共识意见初稿。年2至5月，采用德尔菲法，以电子邮件方式向36位专家进行了总计3轮的意见征集和投票，并根据反馈意见进行反复修改、查证，确定证据等级和推荐强度，最终达成专家共识。
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幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染是胃炎最主要的致病因素和预防胃癌最重要的、可控的危险因素[1]，几乎所有的Hp现症感染者均存在不同程度的胃黏膜炎症。
年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》[2]将Hp胃炎定义为感染性疾病（infectiousdisease），并推荐所有无制衡因素的感染者均接受根除治疗，此后诸多共识接受了这一观点。
铋剂四联疗法作为根除治疗的推荐方案，依然面临抗生素耐药、不良反应风险的挑战。此外，根除治疗仅局限于杀灭Hp，但其导致的胃黏膜病变尤其是胃黏膜化生性萎缩等缺少公认有效的干预手段。中医药被认为是Hp治疗的新路径之一，具有提高根除率、减少不良反应、减少抗生素使用、改善胃黏膜病变的作用和优势。
为满足Hp引起的胃炎中西医协作诊治的需要，发挥中医药优势，中国中医药研究促进会消化整合医学分会组织国内相关中西医专家制定本共识。
本共识适用对象
适用对象本方案适用于同时具备以下西医诊断和中医诊断的门诊成人患者。
西医诊断：第一诊断为幽门螺杆菌引起的胃炎
中医诊断：第一诊断为胃脘痛、胃痞、反胃、呃逆、嘈杂等。
证据质量：高；推荐强度：强；共识水平：%。
治疗目标
根除Hp，缓解临床症状，改善、逆转或消除胃黏膜炎症、萎缩、肠上皮化生等病变，提高患者生活质量，降低胃癌发生风险。
推荐强度：强；共识水平：%。
慢性胃炎的治疗的目的是去除病因、缓解症状和改善胃黏膜病变[6]。Hp引起的胃炎不论是否有临床症状均应接受根除治疗[2]。根除Hp可改善胃黏膜炎症及萎缩，降低胃癌发生风险[1]。应以根除Hp为首要目的，并对胃黏膜病变，尤其是化生性萎缩、低级别上皮内瘤变开展中医药辨证施治，降低胃癌发生风险。存在根除治疗制衡因素患者，则以缓解症状和胃黏膜病变、减低胃癌风险为主要目的。
中西医协作治疗方案
1.Hp根除治疗
1）一般人群的治疗
一般人群的定义：Hp感染胃炎成人患者（年龄18～70岁），无根除治疗制衡因素（如合并肝肾功能异常等多系统疾病难以耐受药物治疗，存在过敏风险，正在应用与根除治疗用药存在相互作用的药物，存在肠道菌群失调等）。
证据质量：中；推荐强度：强；共识水平：%。
《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》将特殊人群定义为70岁以上老年人及年龄小于14岁的儿童[7]，由于儿童Hp感染检测及治疗策略与成人不同，故将一般人群的年龄阈值限定为18至70岁。
Hp《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》[2]中根除治疗的制衡因素包括合并症、社区Hp再感染率高、与社会卫生健康优先事项相冲突及经济花费，并考虑根除治疗带来负面影响，如抗生素治疗对胃肠道微生态的影响。
①一般人群的初次治疗方案
a）经验性铋剂四联疗法，疗程为14天。抗生素组合参照《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[7]：阿莫西林+克拉霉素、四环素+甲硝唑、阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四环素，并尽可能根据当地耐药情况，首选耐药率低的抗生素组合。含有左氧氟沙星和呋喃唑酮的方案不推荐初次治疗使用。
证据质量：高；推荐强度：强；共识水平：96.9%。
铋剂四联10天或14天方案是我国共识推荐的初次治疗主要方案，并应尽可能采用14天方案（除非证明当地10天方案根除率达90%以上）。左氧氟沙星由于耐药率高且喹诺酮类药物应用广泛，借鉴国际及国内共识不推荐用于初次治疗。呋喃唑酮由于其安全性问题，国家药品监督管理局将其适应证修改为“仅用于难以根除的幽门螺杆菌感染”[20]，并要求停止含呋喃唑酮复方制剂的生产、销售和使用[21]。因此，不再将呋喃唑酮推荐应用于Hp的初次治疗。
b）中西医结合四联疗法[质子泵抑制剂（PPI）+有循证医学证据支撑的中成药或中草药辨证施治+2种抗生素]，疗程为14天。中成药剂量遵药物说明书使用，中草药水煎剂或配方颗粒剂每日2次。
证据质量：中；推荐强度：强；共识水平：96.9%。
中西医结合根除Hp方案包括中药联合三联疗法、中药联合铋剂四联等，前者为当前临床证据最多的方案。随机对照临床研究发现，某些中药单味药免煎颗粒[22]、中成药[23]及中药方剂[24－25]联合三联疗法14天方案，在Hp引起的胃炎中根除率与同研究中铋剂四联的根除率相当，临床症状缓解优于铋剂四联，更适用于消化道症状明显或铋剂不耐受的患者。中药联合铋剂四联14天方案作为初次治疗虽能有效缓解症状，但难以进一步提高根除率[26－27]，且同时用药过多。
②一般人群的补救治疗方案
补救治疗时间：补救治疗应距离上一次根除治疗≥6个月。
证据质量：低；推荐强度：强；共识水平：%。
Hp根除治疗中抗生素的应用可能提高Hp菌体球形变率，球形变的Hp对抗生素不敏感，其恢复正常形态需4周左右的时间，因而短期内再次补救治疗成功率有限；临床研究发现，初次治疗和补救治疗的间隔越长，则根除率越高，6～12个月的间隔后治疗根除率高于间隔时间小于3个月者[28]，因此推荐补救治疗间隔≥6个月为宜。
补救治疗方案：铋剂四联疗法14天方案，并根据患者既往治疗抗生素应用史及当地抗生素耐药水平选择抗生素。为提高补救治疗的根除率，可依据病情，在铋剂四联根除治疗的不同环节联合中药。消化道症状显著者，可应用有循证医学证据支撑的中成药或中草药辨证施治1～14天，铋剂四联应用于第15～28天。无显著消化道症状者，铋剂四联治疗1～14天，有循证医学证据支撑的中成药或中草药辨证施治应用于第15～28天。既往治疗药物不良反应较明显者，采用有循证医学证据支撑的中成药或中草药辨证施治+三联疗法，疗程14天；或可采用中成药或中草药辨证施治+铋剂四联疗程10天的方案。
证据质量：中；推荐强度：强；共识水平：93.8%。
需接受补救治疗患者其治疗失败因素可能持续存在。中药具有降低Hp黏附力、改变Hp的生存环境、抑制Hp的耐药性等效应[29]。为提高根除率，参照《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病证”共识》中难治性Hp中西医结合处理原则[9]及“标本兼治的分阶段综合疗法”[30]，制定以上中西医协作治疗方案。
仍存在消化不良症状患者，可首先运用中医药缓解症状，提高患者对后续治疗药物的耐受性，从而增加根除治疗的成功率。无显著临床症状者，可直接予以铋剂四联14天方案，全国多中心临床研究发现联合应用中药并适当延长中药疗程能够提高根除率[23]，故可在铋剂四联后酌情予以中药治疗。既往根除治疗中出现药物不良反应或不适症状者（除外皮损、药物热等严重过敏反应）可采用中药方剂联合三联疗法，以缓解临床症状，降低不良反应发生率[31－32]，或在四联疗法基础上联合中药，可在有效缓解症状的同时，将疗程缩短至10天[33]。
既往根除治疗中应用的易产生继发耐药的抗生素原则上不再重复，呋喃唑酮可酌情应用。在条件允许时，或者连续2次根除治疗失败患者，建议进行细菌耐药性检测，并根据结果进行个体化治疗。
证据质量：高；推荐强度：强；共识水平：%。
我国患者Hp对克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑耐药率处于高水平[34]。无药敏结果支持下，克拉霉素、左氧氟沙星不应重复使用；甲硝唑如需重复使用应优化剂量至mg/d，且优化剂量应用后不再重复。而呋喃唑酮在我国处于低耐药率水平[34]，仍可应用于难治性Hp感染的根除，但需注意禁忌证、使用剂量，且服药期间应避免食用富含酪胺的食物（鱼、虾、鸡肉、乳酪、腌制及熏制肉制品、蚕豆等）及其他容易诱发过敏的食物，并监测不良反应[35]。
益生菌可降低根除治疗引起的消化道不良反应。对以往根除治疗中不良反应明显的患者，或明确胃肠道菌群失调患者，可择机应用益生菌制剂。
证据质量：中；推荐强度：条件；共识水平：%。
益生菌在减少药物不良反应方面肯定的证据较一致，但对于能否提高Hp根除率、服用的时机仍有争议[36－37]，鉴于目前各共识报告的不同观点，暂不建议常规添加益生菌以提高根除率。对在以往治疗中出现消化道不良反应的患者、明确的肠道菌群失调的患者，如无禁忌，可在根除治疗前或治疗后应用益生菌制剂；如需与抗生素同时应用，应注意服药间隔，或选用不受抗生素影响的益生菌。
2）特殊人群的治疗
特殊人群的定义：年龄＞70岁或有应用抗生素方案进行根除治疗的制衡因素。
证据质量：中；推荐强度：强；共识水平：%。
《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[7]将成人中特殊人群定义为年龄＞70岁的老年人，主要考量为老年人对治疗药物耐受性和依从性降低，药物不良反应风险增加。年龄小于70岁成人如基础疾病、合并用药多，不良反应和潜在药物相互作用风险增加，同样制衡铋剂四联的应用。本方案将该类人群定义为特殊人群，旨在提示临床中应