（报告出品方/作者：广发证券，孔令岩、罗佳荣）
核心观点：RNA靶向药物有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。根据NatureReviewsDrugDiscovery披露，目前全球已批准的药物可以与约种蛋白质（由约0.05%的基因组所编码）相互作用，然而在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点。RNA靶向药物从转录水平进行治疗，可以大幅扩大人类基因组中可用于治疗靶点的比例，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
RNA靶向药物获批呈现加速态势，产业浪潮步入快速发展期。RNA靶向药物主要包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer）、短激活RNA（saRNA）、单引导RNA（sgRNA，用于CRISPR/Cas9系统），以及RNA靶向的小分子药物。目前，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNA）为临床中开发的RNA靶向药物的主要形式。经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。此外，年8月全球一款小分子RNA靶向药物Evrysdi获得FDA批准上市，具有里程碑意义，RNA靶向小分子药物的研发也是当前热点方向之一。
稳定性化学修饰与递送系统是核酸药物设计策略的关键。安全性与疗效是RNA靶向药物设计与开发所面临的主要挑战，也是早期药物研发失败的主要原因。近年来，伴随着递送技术、稳定化学修饰和药学研究等技术创新与迭代，大幅提升了RNA靶向药物的治疗窗口，RNA靶向药物的临床效果逐渐得到验证。
一、前言全球生物制药工业开始于19世纪末，先后经历小分子化合物、重组蛋白药物（包含多肽类、抗体类药物）等产业革命浪潮。截止目前，小分子化合物和蛋白质/抗体仍然是医疗用途的主要药物形式和药物开发的首选形式，主要作用于蛋白质靶点，如酶、受体、离子通道、转运体和激酶等。
根据NatureReviewsDrugDiscovery披露，迄今为止人类基因组中只有一小部分被成功地用于药物治疗，目前约1.5%的基因组编码蛋白质（对应约个蛋白质），和疾病相关的蛋白质只占其中的10%-15%（约~个蛋白质，由约0.2%的基因组所编码）。目前，全球已批准的药物可以与约种蛋白质（由约0.05%的基因组所编码）相互作用。然而，在人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白质靶点。
中心法则即“DNA→RNA→蛋白质”是遗传信息在细胞内的生物大分子间转移的基本法则，RNA是连接DNA与蛋白质的桥梁。若开发出RNA靶向疗法可以大幅扩大人类基因组中可用于治疗靶点的比例，潜在的目标靶点包括mRNA（编码无药可治的疾病相关蛋白质或成药困难的靶点），也可靶向在基因转录后调控中起重要作用的非编码RNA（ncRNA），包括rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA和miRNA等，其在部分疾病发生与进展中起到促进作用，ncRNA则对应约70%的人类基因组。
RNA靶向药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，一方面可以针对细胞内的mRNA、ncRNA等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的；另外一方面，也可基于mRNA开发新一代疫苗以及蛋白替代疗法，未来潜在应用场景广阔，因此RNA靶向药物是生物制药创新的战略性前沿领域。RNA靶向药物具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势，其从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
RNA靶向药物从转录水平进行治疗，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病基因成为可能，有望变革药物开发范式。与传统药物相比，RNA靶向药物具有多重技术优势，包括：（1）靶向特异性强；（2）高效性；（3）药物作用长效；（4）药物设计简便，研发周期短，临床转化与研发成功率较高；（5）候选靶点丰富，适应症分布广等，具体如下表所示。
经过近四十年来的发展，以寡核苷酸为基础的RNA靶向药物研发在递送技术、稳定化学修饰、药学研究和临床转化等方面取得了重大进展，逐渐成为药物发现的重要平台。目前，全球已有十几个ASO、siRNA等药物以及mRNA疫苗陆续获批上市，其药物平台开发技术正在快速成熟，并拓展到更多的疾病领域。
伴随着产业浪潮发展，RNA靶向药物逐渐得到了资本市场的青睐。按照药理机制，RNA靶向疗法可分为寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子药物，基于此类别可分析相关代表性的私营企业和上市公司的风险投资和资本化情况，如下图a、b所示。根据《RNAtherapeuticsontherise》披露，（1）开发寡核苷酸药物的上市公司的总市值从年到年增长了94.2%；（2）年以来，全球三家具有代表性的mRNA治疗公司ModernaTherapeutics、BioNtech和CureVac吸引了28亿美元的私人投资。值得注意的是，Moderna在年创下了生物技术行业最大IPO的记录；（3）自年以来，与RNA相关的小分子公司已经筹集了大量投资，包括开发直接靶向RNA小分子药物的公司（Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得投资2.62亿美元）和靶向转录组相关蛋白的公司（Accent、Storm、Gotham和Twentyeight-SevenTherapeutics获得投资1.94亿美元）。
目前，RNA靶向疗法已形成丰富研发管线，涉及多个疾病领域。根据《RNAtherapeuticsontherise》披露，截止年底，全球约个RNA靶向药物研发项目（包括mRNA疫苗），而在这些候选药物中，约63%处于IND前期，约32%处于早期临床试验（I期或II期），约3%处于临床III期，5种药物正在等待监管部门的审批决定。目前，RNA靶向疗法适应症聚焦于肿瘤、神经系统与代谢疾病、传染病、肝病等治疗领域。
此外，近年来国际性大药企对RNA靶向疗法的布局也愈加重视，安进、强生、礼来、诺和诺德、诺华、阿斯利康、武田等大药企通过并购或共同开发等形式开始RNA靶向药物的研发，具体详情如下表所示。
鉴于资本市场对于RNA靶向疗法的