作者：孙康潘蕾金发光
单位：医院呼吸与危重症医学科；空*特色医学中心呼吸与危重症医学科
引用本文:孙康,潘蕾,金发光.多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎治疗进展[J].中华结核和呼吸杂志,,44(6):-.DOI:10./cma.j.cn--.
摘要
近十年来，鲍曼不动杆菌越来越严峻的耐药性已经成为抗感染治疗中面临的严重问题。其固有的和获得性的耐药性，使其对临床大多数抗菌药物不敏感，导致治疗选择非常有限，常常预后不佳。目前缺乏大样本的临床有效数据来指导多重耐药鲍曼不动杆菌感染的最佳治疗方法的选择，尤其是肺炎。本文对近年来有关多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎治疗的最新进展、正在研究的新型药物以及有前景的非抗菌药物疗法做一综述。
医院获得性鲍曼不动杆菌（Acinetobacterbaumannii，AB）肺炎是医生面临的最大挑战之一，尤其在重症监护室（ICU），由于其严重的抗菌药物耐药性，使治疗选择非常有限，常常预后不佳［1］。AB肺炎大多发生在住院患者中，近年来有向社区传播的倾向［2］。由多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB）引起的呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）与敏感菌株相比，呼吸机成功脱机率显著降低［3］。一项包括家医院的回顾性队列研究结果显示，MDRAB肺炎或败血症与较高的病死率显著相关［4］。呼吸道标本分离的AB需进一步判断定植或感染，可参考以下标准［5］：（1）具有细菌性肺炎的一般表现：发热、大量痰液、血象增高、C反应蛋白及降钙素原增高、肺部湿啰音等肺炎体征、持续加重的肺部渗出、浸润、实变等肺炎影像学表现等；（2）具有AB感染危险因素：长时间住院、入住监护室、接受机械通气、接受重大手术、侵入性操作、接触AB感染或定植的患者、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等；（3）正在接受抗菌药物治疗的患者症状如果一度好转，复又加重，在时间上与AB的出现相符合；（4）2次以上痰培养显示纯AB生长或AB优势生长。一、临床常用抗菌药物
MDRAB肺炎接受早期合理充分的经验治疗对预后至关重要，然而，严重的抗菌药物耐药性以及显著的获得性耐药性倾向，使得选择恰当的经验治疗方案极其困难。国外指南［6］推荐对AB爆发流行期间、小范围地方流行或既往存在AB定植的患者发生的严重感染给予经验性覆盖AB。在碳青霉烯类药物敏感率高的地区，碳青霉烯类药物（除对AB缺乏活性的厄他培南外）仍是经验性治疗的首选药物［7］。在碳青霉烯类药物耐药率高的地区，推荐多黏菌素作为高度怀疑CRAB感染的经验治疗的一部分。不推荐其他药物（替加环素和舒巴坦等）用于AB肺炎的经验性治疗，至少不能用于单药治疗。对于目标治疗，以下药物可供临床医生选择。1.舒巴坦：舒巴坦是一种青霉烷酸砜，也是一种β-内酰胺酶抑制剂，对AB具有内在抗菌活性。国外指南［6］推荐对于最小抑菌浓度（MinimumInhibitoryConcentration，MIC）≤4mg/L的AB感染，基于其更好的安全性，舒巴坦可能是优先于黏菌素的一种合理选择。PK/PD研究显示，对于MIC为8mg/L的分离株，每8h输注3g舒巴坦（持续输注4h）是最佳治疗选择［8］。国内指南［5］推荐舒巴坦的常用日剂量不超过4.0g［即头孢哌酮/舒巴坦3.0g（头孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g）1次/8h或1次/6h］，严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡星等药物联合。而国外指南［6］对于严重感染，建议舒巴坦每天9~12g，分3次给药，持续输注4h，我国目前已有舒巴坦单药制剂。一项荟萃分析结果显示，高剂量舒巴坦与另外一种单一抗菌药物（左氧氟沙星、米诺环素或替加环素）联合使用，相比任何其他方案，显著提高了临床改善率和治愈率［9］。2.多黏菌素类：多黏菌素类是一组阳离子多肽抗菌药物。仅有多黏菌素B和多黏菌素E（黏菌素）应用于临床。多黏菌素E多以无活性的多黏菌素E甲磺酸钠（colistimethatesodium，CMS）的形式给药，在体内转化为多黏菌素E，CMS主要经肾脏途径排泄，其中70%以原型经肾排泄，而多黏菌素E主要经非肾脏途径排泄，CMS、多黏菌素E均可被透析清除［10］。多黏菌素B通过非肾脏途径排泄，尿中原型药物1%。多黏菌素E以黏菌素活性基质（colistinbaseactivity，CBA）计算剂量，1mgCBA=2.4mgCMS；1mgCMS=单位CMS。对于目标治疗，推荐多黏菌素用于治疗对所有β-内酰胺类、氟喹诺酮类、替加环素产生耐药性的AB感染。国外指南推荐首剂万单位，后每12h给药万单位。明显不同于国内指南，每天万~万单位，分2~4次静脉滴注［5］。黏菌素的目标剂量应根据感染的MIC、部位和严重程度而定，对于MIC1mg/L的AB感染，很难获得治疗水平。一项研究结果显示，在CMS开始输注（每8h万单位）2h后BALF中未检测到黏菌素［11］，指南［10］建议联合雾化吸入多黏菌素。由于CMS主要经肾脏途径排泄，对于非透析的肾功能不全患者，需根据肾功能调整剂量。对于血液透析的患者，由于CMS和多黏菌素E可经血液透析清除，透析后需给予补充剂量，每透析1h补充10%每日基线剂量［6］，所以连续性肾脏替代治疗患者CBA剂量为mg/d（约万单位/d）。间断血液透析患者，建议每12h万单位CMS，首剂正常，透析结束后需给予补充剂量。多黏菌素B进入体内可直接发挥抗菌活性，由于其主要经非肾脏途径排泄，无需根据肾功能调整剂量，而且急性肾功能衰竭发生率明显低于多黏菌素E，推荐剂量为1.5~3mg·kg-1·d-1，负荷剂量为2~2.5mg/kg。对于血液透析患者，无需调整剂量。3.替加环素：替加环素是新一代甘氨酰环素类抗菌药物，通过与核糖体30S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成。目前批准的剂量是首剂给予负荷剂量mg，随后每12h给药50mg［5］，替加环素分布容积大，静脉给药后快速进入组织，标准给药方案血清峰浓度不超过0.87mg/L［12］，国外指南推荐如果替加环素MIC≤1mg/L，且分离株对其他药物耐药，则其可能是AB肺炎的一种选择，建议采用高剂量方案（负荷剂量mg，随后每12h给药mg）。对于MIC1mg/L的AB肺炎，替加环素可能效果不佳，而且不推荐替加环素单药治疗，需根据药敏试验选择联合治疗方案。4.碳青酶烯类：近年来AB对碳青酶烯类耐药性相当严重，与碳青霉烯类杀菌活性相关的PK/PD指数为%fTMIC（游离血浆药物浓度在24h内超过MIC的时间百分比），碳青霉烯类的抑菌和最大杀菌活性的%fTMIC分别为20%和40%［13］。美罗培南的PK/PD研究显示，每8h快速输注1g、每8h给药1g持续输注3h、每8h给药2g持续输注3h获得40%fTMIC的概率分别为87.7%、98.8%和99.9%。这一结果表明，当美罗培南对AB的MIC为4mg/L时，长时间输注（持续输注3h）对AB的杀菌活性最大。还应注意，如果碳青酶烯类MIC16mg/L，则不推荐使用碳青霉烯类［14,15］。5.米诺环素：米诺环素是一种半合成的四环素衍生物，与早期的四环素类相比，米诺环素提高了亲脂性，增强了组织穿透性。米诺环素能够躲避大多数四环素耐药机制［16］，而且已证明其与黏菌素或碳青霉烯类联合对MDRAB具有协同杀菌活性［17］。当口服给药时，生物利用度可达到95%~%，并且可以快速、大量地渗透到肺组织和痰液中，而且耐受性普遍良好，目前被美国FDA批准用于治疗米诺环素敏感的AB感染，标准给药方式为首剂mg，后每12h给药mg，不需要根据肝肾功调整剂量。6.基于多黏菌素的抗菌药物联合治疗：多黏菌素是治疗碳青酶烯类耐药鲍曼不动杆菌（CabapenemResistantAcinetobacterbaumannii，CRAB）、广泛耐药鲍曼不动杆菌（extensive-drugresistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB）、MDRAB的基石，基于多黏菌素的联合治疗进行了大量的研究。不建议黏菌素单药治疗危重患者，因为在治疗过程中会产生耐药性［18,19］。对于肌酐清除率≥80ml/min的患者，需要在最大日剂量的基础上大幅度增加药量，才能实现最佳PK/PD指标。然而，这可能会增加黏菌素相关肾*性的风险［20］，所以对于肌酐清除率≥80ml/min的患者，应考虑联合治疗，特别是呼吸道感染以及MIC≥1mg/L。在实验模型中已证明黏菌素与亚胺培南、利福平、磷霉素或替加环素等多种抗菌药物的协同作用［21］。一项回顾性研究比较了单药黏菌素与联合用药（黏菌素联合碳青霉烯类、舒巴坦、替加环素或其他药物）治疗XDRAB菌血症的患者，联合治疗组的14d生存率和微生物根除率显著高于单药治疗组，遗憾的是，两组患者住院病死率无统计学差异［22］。一项公开试验评估了黏菌素单药治疗与联合磷霉素对CRAB的疗效，联合用药组的微生物清除率较高，但在临床治愈率和死亡率上无差异［23］。一项随机对照试验未能证明黏菌素联合利福平比单药黏菌素治疗AB感染具有临床优势，尽管联合治疗组的微生物清除率明显更高［24］，一项荟萃分析得到同样的结果，此外，利福平的使用与较高的肝*性发生率相关［25］，国外指南不推荐黏菌素和利福平的常规联合治疗AB感染。一项有关ABVAP和菌血症患者的回顾性系列研究中，黏菌素联合万古霉素的临床益处未被证实，而且联合治疗组肾功能衰竭发生率明显高于单药治疗组［26］，国外指南不推荐黏菌素与抗G+菌药物联合治疗AB感染。这些抗菌药物联合方案的研究，由于纳入标准和设计上的困难，具有一定的局限性。例如，联合抗菌药物的剂量不佳、未遵循PK/PD参数、联合治疗到目前为止多为两种药物联合应用，而且选定的多为XDRAB，有学者提出怀疑只有两种药物可能会产生耐药性选择［27,28］。因此，联合治疗方案是否应该包括三种或三种以上的药物，如HIV或结核分枝杆菌。我们需始终牢记没有一组单一固定的抗菌药物组合对每个MDRAB或XDRAB均有效。这是由于形成不同耐药表型的多种耐药性机制以及其内在遗传异质性不同所导致的。而且耐药表型以及遗传异质性与地理区域的差异明显相关。一项系统综述得出结论［29］，关于MDRAB、XDRAB、CRAB感染的最佳联合治疗方案尚无明确的建议。Zavascki等［30］提出了合理优化的联合治疗方案的概念，即结合体外药敏试验以及联合药敏实验、全基因组测序技术筛查已知的耐药基因，选择MIC在敏感性上限或距离敏感性折点最近的药物作为联合方案的组成成分，同时结合PK/PD参数，优化给药方案和剂量。7.雾化吸入治疗：用于治疗肺炎的静脉用抗菌药物通常不易进入肺实质，吸入治疗可最大限度地提高病灶局部药物浓度，并且可穿透气管插管内形成的生物膜，优化PK/PD指标，同时最大限度地减少血药浓度和全身*性。有关ABHAP/VAP吸入治疗应用最广泛的是雾化吸入黏菌素和氨基糖苷类［1］，具体选择应参考药敏结果。建议使用超声雾化器或振动网孔雾化器［31］，建议使用为吸入治疗而专门配制的制剂。关于雾化吸入黏菌素的最佳剂量，建议［1，10］多黏菌素B50mg溶于5ml无菌注射用水中，1次/12h或多黏菌素E30~60mg基质（相当于万~万单位）溶于2~4ml生理盐水中，1次/8~12h，应现配现用，在感染控制不佳的情况下可以使用更高的剂量。阿米卡星推荐mg，2次/d或25mg/kg，1次/d；妥布霉素推荐mg，1次/12h［1］。AB定植患者不应给予雾化抗菌药物。二、新型抗菌药物
Cefiderocol（S-）是一种新的铁载体头孢类抗菌药物，通过外膜主动运输到细胞周质间隙抑制细胞壁合成。Cefiderocol对各种β-内酰胺酶更稳定，包括A、B、C和D类碳青霉烯酶［32］。有研究显示，OXA-23等多种碳青霉烯酶对Cefiderocol的催化作用比美罗培南低倍［33］。—年，在52个国家收集的临床分离株中发现，Cefiderocol对89%（/）MDRAB的MIC不超过4μg/ml［34］。另一项研究确定Cefiderocol对来自18医院的株CRAB的MIC90（抑制90%细菌的最小抑菌浓度）为0.5mg/L，比替加环素或多黏菌素E更敏感［35］。ETX是一种重氮杂二环辛酮β-内酰胺酶抑制剂，具有广谱的抗菌活性，包括大量的D类酶，并提高了对A类和C类β-内酰胺酶的抑制活性［36］。与β-内酰胺类具有相同的靶点，可通过与青霉素结合蛋白结合而起作用。研究显示，ETX与哌拉西林、美罗培南或舒巴坦联合使用，可以完全恢复β-内酰胺类对表达A、C、D类β-内酰胺酶的AB的活性，其中舒巴坦-ETX是对抗AB最有效的组合，ETX可将舒巴坦的MIC降低6倍。年3月，舒巴坦-ETX已进入一项随机3期临床试验阶段［37］。Zidebactam和WCK是两种新型的双环酰肼β-内酰胺类抗菌药物，它们对G-杆菌的青霉素结合蛋白2具有很强的亲和力，克服了多种β-内酰胺类耐药机制。对β-内酰胺类抗AB活性具有强效增强作用，Zidebactam和WCK与头孢吡肟或舒巴坦联合使用，可使头孢吡肟或舒巴坦对AB的MIC分别降低4和8倍，24h后对MDRAB杀菌能力增强，细菌完全灭活［38］。Arylomycins是一类新型大环脂肽类抗菌药物，将其进行化学优化而获得的G对G-菌具有强大抗菌活性，通过抑制细菌Ⅰ型信号肽酶（一种新的抗菌药物作用位点），躲避了现有的抗菌药物耐药机制，重要的是，G对耐多黏菌素的分离菌株保持活性［39］，在小鼠中性粒细胞减少症大腿感染模型中，已证实对16株MDRAB具有较强的杀菌活性，其中超过90%的MIC4mg/L。在肺部感染模型中，以MDRCDC（CDC的全基因组测序显示至少有10个染色体编码基因和25个质粒编码基因与13种抗菌素耐药性相关，其编码的产物使其对几乎所有可用的抗菌药物产生耐药性）作为致病菌，G在2和20mg/kg给药时具有抑菌和杀菌作用，而且实验证明缺乏哺乳动物细胞*性。三、非抗菌药物疗法
1.粪便微生物群移植（fecalmicrobiotatransplant，FMT）：许多ICU患者肠道都定植有CRAB，特别是之前接触过碳青霉烯类药物的患者。FMT是将经过筛选的健康供体粪便送入患者的胃肠道，通过灌肠或结肠镜进入结肠，或通过鼻空肠管或吞下的胶囊进入小肠。FMT已被证明对治疗艰难梭菌感染非常有效。Leung等［40］通过8对FMT供体-受体的宏基因组测序数据，鉴定了FMT受体去除的95个抗菌素耐药基因，包括广谱β-内酰胺酶、糖肽类、喹诺酮类、多黏菌素在内的耐药基因丢失。虽然还没有大规模的随机对照试验，但初步数据显示，使用FMT作为一种去定植策略，对在胃肠道中定植CRAB的患者是有希望的。2.益生菌：益生菌是一种有生命的微生物，可寄生或短期定植在宿主胃肠道中，可通过改善营养吸收、增强宿主先天免疫功能和减少潜在致病菌的相对丰度而对健康有益。乳酸菌、双歧杆菌、链球菌、酵母菌、芽孢杆菌和肠球菌是最常见的益生菌。最近的研究显示，益生菌可降低呼吸道感染症状的风险或持续时间［41］，然而其机制尚不清楚。益生菌枯草芽孢杆菌在液体培养中［42］，其抗生素复合物的1号成分对临床分离的AB具有抗菌活性：20/24菌株对1号成分敏感，其中包括15株全耐药菌株（共16株），显示了益生菌在AB感染治疗方面巨大的潜力。3.疫苗：对CRAB易感的患者（如免疫功能低下的患者或ICU患者），针对CRAB等MDR菌的疫苗接种具有减少抗菌药物使用以及产生群体免疫力的优点。已经发现几种潜在的AB抗原，包括外膜囊泡、外膜蛋白A、自转运体、生物膜相关蛋白、K1荚膜多糖等［43］。目前还没有关于CRAB的疫苗通过Ⅰ期临床试验。一种有潜力的疫苗使用G-菌外膜囊泡，它具有相当高的免疫原性并诱导对细菌感染的强效反应，可以保护小鼠免受临床分离的AB的感染［44］，该疫苗抗原序列的变异性，以及循环中的CRAB菌株中缺乏此类抗医院感染的菌株的交叉保护效果不佳，这是由于选择性免疫压力导致的突变，致靶抗原下调［43］，因此，医院感染的CRAB菌株中找到高度保守稳定的抗原成为研究的重点。4.噬菌体：噬菌体是一种通过侵入并裂解细胞而杀死细菌的病*，但不会伤害人体细胞。噬菌体针对不同的细菌，与细菌细胞壁上的受体结合，有别于抗菌药物，噬菌体不会不加区分地杀死正常的定植菌，导致菌群失调。Schooley等［45］报道了一个坏死性胰腺炎合并胰腺假性囊肿CRAB感染的患者，在缺乏有效抗菌药物的情况下，实验室鉴定了9种对患者分离菌具有溶解活性的噬菌体，并静脉注入和经皮注入脓腔，导致感染清除并临床治愈。与抗菌药物不同，噬菌体的遗传物质随着时间不断变异，让这种治疗方法充满了很多未知，尤其是注入人体后也会不断变异。5.单克隆抗体：与抗菌药物相比，抗菌抗体不影响人体正常定植菌，不易导致菌群失调，不太可能促进细菌耐药，而且可以一次性注射。单克隆抗体也可以与抗菌药物同时使用，减少抗菌药物使用以及相关不良反应。Goel和Kapil［46］报道了针对AB铁外膜蛋白的单克隆抗体，其杀菌作用是通过阻断铁载体介导的铁吸收来实现的。最近，Nielsen等［47］开发了一种名为C8的单克隆抗体，它以AB的荚膜多糖为靶点。在小鼠模型中，单剂量的C8可以提高CRAB败血症和吸入性肺炎的存活率，而且C8与黏菌素具有协同作用，与黏菌素单药治疗相比，存活率明显提高。尽管在确定合适的靶点和提高其有效性方面仍存在重大障碍，但开发单克隆抗体来治疗CRAB感染是值得期待的。总之，MDRAB肺炎对临床医生是一大挑战，往往结局较差。临床医生在选择目标治疗方案时，尽可能结合抗菌药物MIC值和PK/PD数据，选择个体化精准化治疗方案，优化给药剂量和方法，达到杀菌效应最大化，药物*副作用最小化。由于细菌耐药性越来越严峻，迫切需要新的抗菌药物进入临床，本文介绍了一些最有希望的新型抗菌药物，仍然需要大量的随机对照试验验证其有效性。非抗菌药物疗法是值得期待的，尽管潜力巨大，但这些药物要广泛应用于临床，还有很长的路要走。参考文献（略）
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