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抗革兰阴性菌药物研究进展
AdvancesinAntibacterialAgentsforGram-negativePathogens
潘威1，孔启迪2，杨玉社2，许斌1*
(1.上海大学，上海；2.中国科学院上海药物研究所，上海)
摘要：愈演愈烈的抗菌药耐药问题给细菌感染的治疗带来了巨大挑战，尤其是多药耐药革兰阴性菌感染，已面临无药可用的境地。本文主要介绍近5年内上市和目前处于临床阶段的抗革兰阴性菌药物的进展，介绍了各类抗革兰阴性菌药物的结构特点、耐药机制、抗菌优势及目前面临的临床挑战。已有类别的抗菌药不断迭代，新型四环素类近年有多款药物上市，通过多样化的化学修饰克服了原有耐药性，而新型β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱不断扩大，目前已出现能实现抗酶谱全覆盖的抑制剂；新机制的抗菌药物也有了突破，铁载体-β-头孢菌素药物头孢地尔上市，新型细菌拓扑异构酶抑制剂不同位点药物齐头并进，对重点革兰阴性菌也展现出优异活性。本综述可为后续新型抗革兰氏阴性菌药物药物研发进展提供借鉴与参考。
关键词：革兰阴性菌；多药耐药；耐药机制；β-内酰胺酶抑制剂；新型拓扑异构酶抑制剂
以下为文章节选抗菌药的发明和应用是20世纪医学领域最伟大的成就之一，有效治愈了由多类病原菌引起的感染性疾病，降低了相关死亡率。但随着抗菌药的广泛使用甚至滥用，近年来细菌耐药性问题愈来愈严重，使常用抗菌药低效甚至完全丧失活性，对人类健康造成重大威胁。抗菌药的耐药机制复杂多样[1]，主要包括以下几种。①细菌通过突变形成耐药基因或遗传耐药基因使抗菌药作用靶点的结构发生突变，降低了药物与靶点的亲和力，如细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ基因的突变可导致细菌对氟喹诺酮类产生耐药[2]，细菌核糖体23SrRNA的A位发生甲基化修饰可对利奈唑胺和截短侧耳素等产生耐药[3]。②细菌产生修饰酶来破坏抗菌药的化学结构使其失活。如细菌产生多种β-内酰胺酶来水解β-内酰胺类抗菌药[4]，产生氨基糖苷类修饰酶(AMEs)使氨基糖苷类药物失效[5]。③细菌还可通过膜孔蛋白的突变降低细胞膜通透性以阻止抗菌药进入菌体内，以及过表达外排泵将抗菌药泵出菌体内，从而降低细菌内抗菌药的浓度，这种耐药机制在多药耐药革兰阴性(G–)菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等中尤为突出。耐药细菌引起的感染目前每年至少造成全球70万人死亡，这个数字预计在年会上升至万，其中中国的死亡人数将达万[6—7]。面对全球严峻的细菌耐药性形势，WHO在年指出，如果不紧急采取有效行动，全球将走向可怕的“后抗生素时代”。为指导和促进新型抗菌药的研发，解决临床急需，WHO于年根据危急程度发布了新型抗菌药研发重点病原体清单，12种最重要细菌中危急等级最高的3种皆为G–菌[8—9]，分别是肠杆菌科细菌(包括大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌)、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。中国是世界最大的抗菌药使用和生产国，细菌耐药形势同样十分严峻。根据中国细菌耐药监测网(CHINET)监测，中国的肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从年的3.0％和2.9％上升到了年的23.3％和24.2％，上升趋势明显；年鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别达到惊人的72.9％和73.4％，而铜绿假单胞菌对应的耐药率分别为23.2％和19.3％[10]，近2年维持平稳状态。近年来，随着新型恶唑烷酮、糖肽类、脂肽类、截短侧耳素类药物相继上市，给治疗多药耐药革兰阳性(G+)菌感染带来了多种选择；而G–菌却由于独特的外膜结构，年以来就没有新机制的药物上市，导致临床面临着无药可用的境地。医院，医院内经常出现泛耐药(XDR)或全耐药(TDR)型的G–菌感染病例，死亡率极高。更需要注意的是，多药耐药G–菌也让手术、化疗和器官移植等变得棘手，因此，临床迫切需要新型抗G–菌药物来对抗愈发严峻的细菌耐药性问题。本文主要综述了全球近5年上市(美国FDA批准上市)的以及目前处于临床研究阶段的抗G–菌药物(表1)。以下是文章全文：
作者简介：潘威(—)，男，硕士研究生，专业方向：新型GyrB/ParE双靶点抑制剂。
通信联系人：许斌(—)，男，教授，博士生导师，从事惰性化学键可控转化和新型药物分子的设计与合成。
E-mail：xubin
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