今年是CAR-T疗法在中国走向商业化的元年。B村客官药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液也已获批上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）。在血液瘤领域取得了骄人成果后，CAR-T疗法开始向实体瘤治疗领域进*。然而，CAR-T细胞疗法的安全性问题，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经*性综合征（ICANS），仍然令人担忧。
近日，发表在NatureScientificReports上的一篇文章描述了一种可控的CAR-T细胞系统（TetCAR）。通过使用获得许可和广泛使用的抗生素二甲胺四环素，能够可逆地抑制程序性T细胞的活性。二甲胺四环素是理想的小分子药物。二甲胺四环素是一种经FDA批准的半合成四环素衍生物，临床使用已超过30年。口服给药耐受性好，可快速吸收，2小时后血清浓度达到峰值，生物利用度几乎完全。二甲胺四环素还有一个额外的好处，它不同于其他类似物，如四环素，它是一种高度亲脂分子，可以很容易地穿过血脑屏障，导致脑脊液和中枢神经系统的高水平。由于CAR相关神经*性/ICANS的频率高，这对于CAR安全开关的使用具有潜在的重要性。为了创造一种二甲胺四环素抑制的裂解型CAR，文章中利用了二甲胺四环素抑制蛋白B（TetRB）和四环素短肽模拟表位TIP的结合。实验结果表明，添加二甲胺四环素可降低细胞*性，并将细胞因子分泌和增殖降低到背景水平。二甲胺四环素能够迅速取代信号域，在不到3小时内导致IL-2分泌的功能性抑制。这种抑制是可逆的，并且依赖于剂量，能够在临床相关剂量范围内抑制CAR信号。TetCAR的活性对二甲胺四环素有剂量依赖性反应但TetCAR的一个缺点是，其结合成分TetRB来自细菌，可能是免疫原性的。未来的工作还将集中在解决TetRB的免疫原性，同时保留二甲胺四环素作为小分子的好处，用其他二甲胺四环素的非免疫原性结合物替代TetRB。据文章的作者介绍，他们已经生成了一个“off”开关CAR。与其他类似方法相比，该系统的主要优点是它使用了一种简单、广为人知、FDA批准的抗生素，具有良好的药效学和血脑屏障穿透性。该系统可诱导针对高抗原密度靶点的有效杀伤、细胞因子分泌和增殖，同时在临床相关的二甲胺四环素剂量下保持有效的抑制作用。这种靶向新靶点的CARs，特别是那些在健康组织中低表达的CARs，或对于CD19恶性肿瘤中未来的异体治疗方法都是非常有用的。细胞治疗、基因治疗是未来生物医药极具潜力的细分方向，也是BioBAY未来看好的重点方向之一。据小二不完全统计，B村目前还已拥有细胞基因治疗领域的客官近20家，包括亘喜生物、药明巨诺等上市公司，纽福斯、克睿基因、博生吉、朗信启昇、诺洁贝和宜明细胞等新锐企业。值得一提的是，总部设在B村的亘喜生物依托FasTCAR和TruUCAR专利平台技术，着力解决目前CAR-T细胞治疗行业所面临的生产时间长、产品细胞质量欠佳、治疗成本高和对实体瘤疗效有限等一系列挑战。小二期待各位客官研发进展顺利，为广大患者带来治愈的新曙光，为中国的细胞与基因治疗贡献力量。往期精选▼B村资讯丨突破传统CD7CAR-T疗法，博生吉斩获FDA孤儿药称号B村资讯丨AI制药能否颠覆传统药物研发？B村资讯丨首次！CDE发布中国新药注册临床试验现状年度报告预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇