四环素类抗生素在临床上和畜牧养殖业中细菌感染防治占有重要地位，但是近年来tet(X3)/tet(X4)耐药基因的发现和传播严重威胁包括“最后防线”药物替加环素在内的所有四环素类抗生素临床疗效。因此，临床上急需开展四环素类抗生素降解酶Tet(X3)/Tet(X4)抑制剂筛选以应对这一危机。
年3月17日，吉林大学王建锋教授/中国农业大学汪洋教授团队联合在EBioMedicine上发表题为“Anovelinhibitorofmonooxygenasereversedtheactivityoftetracyclinesagainsttet(X3)/tet(X4)-positivebacteria”的研究论文，发现并阐明了天然化合物兰雪醌靶向细菌Tet(X3)/Tet(X4)和代谢过程以恢复四环素类抗生素的抗菌活性作用及其机制。
作者首先以降解酶Tet(X3)/Tet(X4)为靶点展开了抑制剂的筛选，在多种天然化合物中首次发现了天然化合物兰雪醌能够有效抑制Tet(X3)/Tet(X4)降解四环素的活性，从而恢复四环素类抗生素的抗菌活性。机制研究表明，兰雪醌直接结合于Tet(X3)/Tet(X4)的催化活性中心，进而抑制其对四环素类抗生素的催化作用；此外，兰雪醌可有效抑制Tet(X3)/Tet(X4)的转录和合成。揭示了兰雪醌通过上述作用有效逆转产Tet(X3)/Tet(X4)病原菌对四环素类抗生素的耐药性。
图1.兰雪醌恢复抗生素对产Tet(X3)/Tet(X4)耐药菌的抗菌活性图2.兰雪醌与Tet(X3)（a）和Tet(X4)（b）结合构象与上述作用相类似，兰雪醌可干预细菌代谢过程而增强四环素类抗生素的杀菌作用。研究结果表明，兰雪醌能够促进耐药菌的TCA循环，产生过量的活性氧（ROS），破坏细菌细胞膜结构，最终导致四环素类抗生素杀灭细菌。
图3.兰雪醌干预耐药病原菌代谢过程
图4.兰雪醌多策略机制恢复四环素类抗生素的抗菌活性
综上，这项研究为恢复四环素类抗生素对多重耐药细菌的抗菌活性提供了潜在先导化合物，也为探索防治Tet(X3)/Tet(X4)阳性耐药病原菌感染提供了新的研究策略和打下良好基础。
吉林大学动物医学学医院博士后周永林为本文的共同第一作者。吉林大学王建锋教授和中国农业大学汪洋教授为本文的共同通讯作者。
论文信息：XuL,ZhouY,NiuS,LiuZ,ZouY,YangY,FengH,LiuD,NiuX,DengX,WangY,WangJ.Anovelinhibitorofmonooxygenasereversedtheactivityoftetracyclinesagainsttet(X3)/tet(X4)-positivebacteria.EBioMedicine.Mar17;78:.pii:S-(22)-X.doi:10./j.ebiom...PubMedPMID:.
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