由于骨微环境的特殊性，化疗等传统手段治疗骨肿瘤的效果往往不尽人意，因此亟需研发新的恶性骨肿瘤治疗方法。本课题采用苯硼酸改性的高分子作为载体递送*素蛋白皂草素saporin，并在高分子和saporin的表面包被一层天冬氨酸寡肽作为骨靶向材料，进而获得一种骨靶向的蛋白质纳米药物。这种蛋白质纳米药物可以高效在骨肿瘤组织富集，并且在低saporin剂量条件下有效抑制骨肿瘤增殖以及伴随的骨溶解。
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研究内容简介
恶性骨肿瘤根据起源的方式分为原发性骨肿瘤和转移性骨肿瘤，其中原发性骨肿瘤最常见的类型为骨肉瘤，好发于儿童和青少年。尽管骨肉瘤患者的五年生存率已经提高到60-80%，但转移性骨肉瘤患者的五年生存率仍然很低，只有15-30%。骨转移多发于乳腺癌、前列腺癌等晚期恶性肿瘤患者身上，随着病情的进展，约73%的乳腺癌患者和68%的前列腺癌患者会出现骨转移。转移性骨肿瘤可引起病理性骨折、骨痛、神经压迫甚至瘫痪等并发症，严重降低患者的生活质量，还可能危及患者生命安全。目前恶性骨肿瘤的治疗在临床上仍是一个巨大的挑战，手术很难把骨组织中的病灶彻底切除，且不适用于多发转移性骨肿瘤。由于骨微环境的特殊性，大多数恶性骨肿瘤对放疗不敏感，且恶性骨肿瘤的多重耐药性以及化疗药物在肿瘤部位富集不足等因素使得化疗效果大打折扣。
近年来，促进药物富集于骨组织的骨靶向纳米药物给骨肿瘤治疗带来新的希望，骨靶向配体如双磷酸盐、肌醇六磷酸、富含天冬氨酸的小肽、四环素等可以高效结合高晶度的羟基磷灰石，从而将治疗药物靶向递送到骨肿瘤周围溶骨性骨缺损部位。例如，在包裹抗癌药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或者聚乳酸等纳米材料表面修饰双磷酸盐可以对骨肿瘤进行靶向化疗；天然化合物肌醇六磷酸表面含有六个磷酸基团，与顺铂反应后可以自组装成骨靶向纳米药物对骨肿瘤进行靶向治疗；双磷酸盐和骨靶向肽修饰在光热纳米材料表面可以对骨肿瘤进行光热治疗。骨靶向纳米药物介导的联合治疗不仅可以增强对骨肿瘤的治疗效果，还能打破肿瘤细胞增殖和骨吸收之间的恶性循环。
与传统的小分子药物相比，蛋白质类药物具有更高的活性、更好的选择性和更低的*副作用。但是蛋白质容易被蛋白酶降解，并且很难穿透细胞膜进入到细胞内发挥作用。为了解决此问题，研究人员设计出了一系列高分子蛋白质载体。这些载体能够在保护蛋白质不被水解的同时将其递送到细胞内。本课题采用苯硼酸修饰的树形高分子作为载体递送蛋白质药物。高分子载体上的苯硼酸基团可以通过氮-硼配位结合蛋白质表面的赖氨酸、组氨酸等氨基酸残基，能够高效地将蛋白质和多肽递送到细胞内，并保持其生物活性。首先将苯硼酸修饰的高分子与*素蛋白saporin复合制备纳米药物复合物，进一步通过离子相互作用在复合物表面包裹骨靶向天冬氨酸寡肽制备骨靶向蛋白质纳米药物。天冬氨酸寡肽不仅使蛋白复合物具备骨靶向的能力，还能使其表面电势由正电状态转换为负电状态，从而避免复合物在血液循环时被网状内皮系统快速清除。当蛋白质纳米药物靶向富集于骨肿瘤部位时，其表面的天冬氨酸寡肽在肿瘤酸性微环境作用下发生质子化后脱落，进而促发蛋白质复合物进入骨肿瘤细胞并发挥抗肿瘤功能（Fig.1）。
Fig.1.Designofbone-targetedproteinnanoformulationforthetreatmentofmalignantbonetumors.Theternary