古生物学家斯蒂芬.杰伊.古尔德曾写道：“这是微生物的时代，过去如此，现在如此，将来还是如此……”
细菌是地球上最原始的生命形式之一，如果将地球过去38亿年的生命史压缩成24小时，那么我们的类人祖先将在午夜前最后两分钟内出现，而我们灵长类智人则在午夜前最后几秒登上历史舞台。与人类相比，细菌可以说是古老而坚韧的原住民。
作为20世纪人类最伟大的医学成就，抗生素的发现和使用挽救了数以亿计的患者，人们也曾认为抗生素可以一劳永逸地解决细菌感染，但是在迄今的70年间，由于抗菌药物在医疗及养殖领域的大量使用，甚至滥用，导致细菌耐药性的不断发展。
一项历时近20年的研究显示，在四环素、磺酰胺、青霉素和喹诺酮中观察到的细菌耐药率最高，并且在某些地区，这些化合物几乎已经完全失去了治疗感染的功效。与此同时，一些细菌正由单一耐药性发展为多重耐药性（MDR），构成严重公共卫生威胁。对于人类来说，一种“看不见”的敌人正在悄然出现——“超级细菌”。
多重耐药革兰氏阴性菌
世界卫生组织在年的一份报告中指出，虽然人们越来越意识到抗生素耐药性的直接威胁，但在全球范围内我们仍未能开发出迫切需要的抗菌疗法。也就是说，在人类与细菌的“*备竞赛”中，我们似乎已经落后。发表在TheLancetGlobalHealth的一项研究表明，细菌性肺炎和血流感染是5岁以下儿童死亡的主要原因，约30%的败血症新生儿死于对多种一线抗生素耐药的细菌感染。
年，世界卫生组织发布了一份列有12种“超级细菌”的抗生素耐药“重点病原体”清单，并根据对新型抗生素的迫切需求程度将这些细菌分为三个类别：第一类为极高迫切度，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯肠杆菌位列其中；第二类为高迫切度，包含耐万古霉素屎肠球菌、*色葡萄球菌、耐克拉霉素幽门螺杆菌等；第三类为中等迫切度，含青霉素不敏感肺炎链球菌、耐氨苄青霉素流感嗜血杆菌、耐氟喹诺酮志贺氏菌。
值得注意的是，在这份“超级细菌”清单中，第一类极高迫切度的耐药菌均为革兰氏阴性菌。因为虽然革兰氏阳性菌的细胞壁比革兰氏阴性菌厚，但革兰氏阴性菌有多层结构，并且脂多糖是革兰氏阴性菌所特有。复杂的结构意味着这类细菌的耐药机制也更加复杂，也导致了研发多重耐药革兰阴性菌抗菌药具有极高的技术壁垒。
据统计，年美国多重耐药革兰氏阴性菌抗菌药市场规模达到20.0亿美元（亿元人民币），预计在年将增长至39.7亿美元（亿元人民币）；在国内，多重耐药革兰氏阴性菌感染的抗菌药市场保持稳定增长，从年的亿元增至年的亿元，预计年将达到亿元。
然而，目前已上市治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的抗菌药物具有多方面的局限性。如新药开发进展缓慢，现有药物选择有限，大部分可用新药针对特定菌种的活性依然欠佳；目前已上市治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的抗菌药物均具有一定的*副作用；新药的引入削弱了旧药的疗效，革兰氏阴性菌对目前药物的耐药性仍待进一步研究。随着全球范围内病原菌对现有药物的耐药性日益严峻，长期停滞不前的抗菌药物研发市场迎来了多款新型抗菌药物，为全球患者带来希望，然而中国本土创新的治疗多重耐药革兰氏阴性菌的抗菌药仍是空白。
多黏菌素
多黏菌素（Polymyxins）可以说是“大自然的馈赠”，是一种由多黏类芽孢杆菌产生的多肽类抗菌药物，多黏类芽孢杆菌在自然界分布广泛，也是土壤与植物微生态的优势种群之一。虽然多黏类芽孢杆菌本身属于革兰氏阳性菌，但其产生的多黏菌素却是革兰氏阴性菌的强大“克星”，能够与细胞壁脂多糖、脂蛋白的磷酸基结合，使细胞膜通透性增加，从而杀死细菌。
在自然界中，多黏菌素包含A、B、C、D和E五种亚型，但由于A、C、D亚型的*性较大，目前上市产品主要为多黏菌素B和多黏菌素E。
▲多黏菌素的结构
图源：SynthesisofBest-SellerDrugs,
早在20世纪50年代，多黏菌素就已上市，是临床上治疗革兰氏阴性菌感染的经典药物，特别是耐碳青霉烯类肠杆菌的唯一有效抗生素，已经成为治疗对其他抗生素有耐药性的感染的最后一线药物。不过，由于上市时间较早，多粘菌素没有经过完整的现代药物开发流程的验证，具有较严重的肾*性，因此从上个世纪70年代开始逐渐停用，并被β-内酰胺类抗生素等安全性更高的抗菌药物所取代。
然而，近入21世纪后，曾在临床遭淘汰的多黏菌素又“重获新生”。随着耐碳青霉烯的细菌感染在全球范围内广泛出现，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌等细菌的耐药形势日益严峻，而对抗这类细菌可选择的药物有限，临床上重新开始将多黏菌素加入联合疗法以对抗这些多重耐药性革兰氏阴性菌。据药融云数据库，